Er hält sich streng an die offizielle Linie der Amtskirche. So hat sich Müller gegen Frauen im Priesteramt und auch gegen eine Lockerung des Zölibats ausgesprochen. Als Präfekt in Rom bekräftigte er etwa die Unauflösbarkeit der Ehe. Mit Papst Franziskus tauscht sich der Chef der mächtigen Glaubenskongregation regelmäßig im Vatikan aus, und die Weltkirche schätzt nicht zuletzt sein soziales Engagement.
Müller, seit seinem Wechsel nach Rom Erzbischof und nun zum Kardinal erhoben, gilt als ein Freund des offenen Wortes und geht einer Konfrontation nicht aus dem Weg. So sah er anders als viele seiner Kollegen etwa beim Thema sexueller Missbrauch durch Priester keine Verantwortung der Kirche. „Wir haben keinen umfassenden Missbrauchskomplex, sondern wir haben verteilt über Jahrzehnte Einzelfälle“, sagte Müller einmal. Nicht die Kirche, sondern die jeweiligen Täter seien verantwortlich. Ablehnung erntete seine Kritik an einer „Pogromstimmung“ gegen die katholische Kirche.
Auch für den beurlaubten Limburger Bischof Franz-Peter Tebartz-van Elst hat sich Müller mehrfach eingesetzt. Sollte sich zeigen, dass dem umstrittenen Bischof nichts vorzuwerfen sei, dann habe die Gerechtigkeit und nicht das Kalkül Vorrang, meinte er.
Im Dom kam Beifall für Joseph Ratzinger auf, der ansonsten zurückgezogen im Vatikan lebt. 
Den Präfekten zum Kardinal zu machen, das folgte einer Tradition in Rom. Manches spricht dafür, dass Papst Franziskus den deutschen Glaubenswächter durchaus schätzt und nicht als konservativeren Pol oder Gegenspieler ansieht. Müller kommt mehrmals monatlich mit dem Argentinier in Audienzen zusammen und berät dabei anstehende Probleme
der Glaubenskongregation. Dazu gehört die nach Jahren des Streits um Lehrfragen immer noch ungelöste Frage einer Wiederannäherung der traditionalistischen Pius-Bruderschaft an die katholische Kirche – Müller hat mehrfach gegen extremistische Positionen Front gemacht.
Dem Papst aus Buenos Aires dürfte vor allem das Engagement des weltweit anerkannten Theologen Müller für die Armen in Lateinamerika gefallen. Für Müllers jüngstes Buch „Arm für die Armen“ hat Jorge Mario Bergoglio, der immer wieder eine „arme Kirche für die Armen“ predigt, ein Vorwort verfasst. Tenor: Geld ist eine gute Sache, wenn es in praktizierter Solidarität geteilt wird. Gerade berief der Papst den Deutschen auch in die Kongregation für orientalische Kirchen.
In Südamerika steht Müller, der 2002 Bischof in Regensburg wurde, in der Tat hoch im Kurs. In einem Armenviertel in Peru wurde er zum Ehrenbürger ernannt. Er setzt sich für die Armutsbekämpfung in dem Land ein. Eine lange freundschaftliche Beziehung verbindet ihn mit dem bekannten peruanischen Befreiungstheologen Gustavo Gutierrez.
Müller wurde am 31. Dezember 1947 in Mainz-Finthen geboren und 1978 zum Priester geweiht. 1985 habilitierte er sich mit dem Thema „Gemeinschaft und Verehrung der Heiligen. Geschichtlich-systematische Grundlegung der Hagiologie“. Jahrelang lehrte er an der Münchner Ludwig-Maximilians-Universität Dogmatik und ist Honorarprofessor. Seit 2007 ist Müller Mitglied der Glaubenskongregation in Rom. Er gibt auch die Gesammelten Schriften Joseph Ratzingers heraus.